什么是拜登总统口中说的下一次大规模传染疾病？需要大家警惕！尤其是新技术被滥用的可能。

摘要

我们正在进入与自然关系的新阶段：在机械化、自动化和数字化之后，自主技术的新时代即将来临。这些技术中最先进的特点是病毒控制。新冠肺炎大流行再次恰当地证明了病毒系统的力量：不仅因为SARS-CoV-2病毒能够跳进并迅速在人类群体中传播，在人类社会造成严重破坏，同时还因为针对病毒开发的一些疫苗本身是基于病毒的。这两项发展都使我们想到了旨在创造具有病毒行为的人工制品以塑造和控制我们的自然环境的新的生物技术可能产生的影响。本文重点研究转基因生物的利用和野生物种的遗传操纵。这种变化与我们的自然环境有着更直接的关系，而不是像计算机应用程序或数字病毒这样的自主软件手工制品，它们“生存”于信息处理设备的人工“生态系统”。因此，开发人工生物系统将需要新的监测和干预方法，因为它们有可能在自然生态系统内自动传播。

初始

这种变化不是一夜之间发生的，也不是刚刚开始的。生物防治已经获得巨大成功，特别是自19世纪后期以来，利用自然存在的物种来控制或根除害虫、杂草或病原体(vanden Bosch et ai, 1982)。然而，即使没有基因操纵，传统的生物控制也有风险：引进外来的害虫控制剂，如果它不再受其原始环境的控制，就像澳大利亚引进猫科动物（与啮齿动物作斗争）或引进甘蔗蟾蜍与甘蔗甲虫作斗争一样，其本身可能成为害虫种类。自那时以来，该领域经历了一个学习过程，并制定了避免不利的生态影响的战略。它还提高了科学家和公众对使用生物体作为自主物体的关键意义的认识。

“生物防治取得了巨大成功，特别是自19世纪后期以来，利用自然存在的物种来控制或根除害虫、杂草或病原体。”

昆虫不育技术(SIT)的发展提高了生物防治的力度和对自然物种干预的深度。昆虫不育技术的目的是通过释放大量用辐射或化学药品消毒的雄性昆虫来控制害虫。在昆虫不育技术的语境中，“绝育”意味着经过处理的雄性仍能产生精子，但它们的大部分卵子不会孵化。如果在几年内释放出足够数量的绝育雄性，自然种群最终会崩溃，因为雌性发现越来越难以与可繁殖的雄性交配。昆虫不育技术在20世纪50年代首次用于对付新世界螺旋蝇，并已成功地在美国、墨西哥和利比亚消灭了这种害虫。在莫斯科计划下，危地马拉、墨西哥和美国进行了类似的联合努力，也阻止了地中海果蝇——水果和蔬菜作物的一种主要入侵害虫——向危地马拉北部移动。昆虫不育技术也被考虑在欧洲和北美消灭传播疾病的蚊子。

然而，这项技术也有缺点。用放射疗法或化学疗法使雄性不育也会降低它们的适应性，从而降低它们交配的机会。因此，它需要在数年内释放大量不育昆虫来控制或消灭目标种群。此外，在诱导遗传和表型变化方面，昆虫不育技术是一种相当不精确的方法，它会随机破坏昆虫的基因组和生殖系。

昆虫不育技术仍然代表着一个化学和物理主导技术手段的时代。随后的转基因方法“释放携带显性致死病毒的昆虫”(RIDL;Thomas et al, 2000)是新时代生物技术和生命科学的代表。RIDL采用昆虫不育技术策略，但使用基因工程而不是辐射或诱变化学物质，以避免对基因组的随机影响。自2009-2010年在开曼群岛首次发布旨在根除埃及伊蚊(登革热或寨卡热等传染病的蚊媒)的疫苗以来，正在测试RIDL的进一步应用。目前，一种针对埃及伊蚊具有雌性特异性致命性的变种(fsRIDL;Fu等人，2010年)作为佛罗里达群岛试点研究的一部分被释放。fsRIDL被专门设计成一个自限制系统，其遗传“足迹”应该随着时间的推移与后代一起消失。其他应用是针对虫害，如小菜蛾或地中海果蝇。

目前正在研究的另一种昆虫不育技术不再需要基因修饰，而是使用RNAi抑制目标物种中必要基因的表达。最近，Leonard等人(2020)表明，甚至有可能通过一种共生的肠道细菌产生RNAi，从而杀死瓦螨，一种蜜蜂的毁灭性寄生虫。RNAi技术也被用于另一种生物害虫控制策略，称为母性效应显性胚胎阻滞(MEDEA)。美狄亚是基于自私的基因，这种基因自然出现在面粉甲虫身上;在害虫控制应用中，它可以作为一种基因驱动来传播使种群容易受到抑制的性状。

基因驱动

合成基因驱动不仅代表了人口控制的另一场质的革命，也代表了转基因生物(gmo)的另一场革命，因为转基因生物被故意设计成在野生物种中传播(Simon等人，2018年)。作为美狄亚，他们有自私基因的原型;合成基因驱动的特定分子结构——部分复制自自然发生的驱动——使得驱动本身与“装载”基因在群体中传播，即使这些转基因对它们的载体来说是一个高度适合的负担。一些复杂类型的合成基因驱动使用归巢内切酶，如CRISPR/Cas系统，在目标基因组内繁殖，从而将杂合子个体转化为纯合子。Gantz和Bier在“诱变链式反应”的标签下为他们的crispr -归巢驱动提供了实验证明(Gantz和Bier, 2015)。基因驱动以比50%正常孟德尔遗传更高的频率将自身及其目标基因传递到有性繁殖生物体的后代上:这是一种“欺骗进化”的技术(Champer et al, 2016)。

目前正在开发的一些应用旨在抑制或消灭病媒、害虫和入侵物种的种群。另一些则旨在在野生物种中传播一种新特性。在防治疟疾等传染病的斗争中，目前正在实施这两项战略。另一个开发目标是醋蝇铃木果蝇，这是一种原产于东南亚的入侵作物害虫，对核果和浆果造成严重损害。在澳大利亚和新西兰，基因驱动被用来控制入侵物种，如老鼠、白鼬、负鼠、甘蔗蟾蜍和其他危害农业和自然的物种。基因驱动也被认为是保护濒危物种免受病原体侵害的一种手段，如鸟类免受禽疟侵害。

虽然消除主要的瘟疫可能需要无限的繁殖，但控制入侵物种可以通过局部行动驱动来实现。然而，目前还不清楚是否可以以任何方式控制基因驱动，以防止它们在预期位置以外的传播和不利影响。此外，通过水平基因转移或罕见的跨物种交配事件向非目标物种的传播也必须加以考虑，即使根据物种的不同，这种可能性非常低。

基因驱动将明显而深刻地改变害虫控制的性质，实验室实验表明，基于CRISPR工具的基因驱动尤其具有非常高的有效性。如果我们假设这样的驱动在野外也会成功，那么它们的应用代表了人类干预可能性的巨大扩展。许多科学家充分意识到这种潜力，并呼吁谨慎选择和控制其应用，以避免其目标物种和地区以外的有害影响(Esvelt & Gemmell, 2017)。

“如果我们假设这种驱动在野外也会成功，那么它们的应用代表着人类干预可能性的巨大扩展。”

基于病毒的方法

基因驱动的一个主要限制是它们依赖于有性生殖的垂直传播。应用于快速繁殖的昆虫物种可能会在几个月或一年之后显示出效果，但在哺乳动物，如啮齿动物，可能需要几年时间才能达到种群中的大多数个体。

目前正在研究如何利用以病毒为基础的技术横向传播转基因，以缩短时间。基于病毒的方法已成功用于植物基因组编辑，Ma等人2020年使用负链RNA病毒，将核酸内切酶Cas9及其引导RNA (gRNA)的大表达盒引入植物组织，甚至超出感染部位进行基因组编辑。然而，这些方法仍然局限于实验室，因为该技术使用农杆菌感染这些病毒的植物细胞。利用蚜虫或蝉等自然媒介，理论上可以在几代人的时间内对植物种群进行更大规模的基因改造。

2018年，Reeves等人(2018年)讨论了一个迄今为止很少受到关注的研究项目的双重用途特性:开发基因工程病毒来在实验室外改变作物。他们称这种新型的介导基因工程为“水平环境基因改变剂”(HEGAAs)。由美国国防高级研究计划局(DARPA)资助，三个研究联盟被授权实现这样的系统，目的是“解决国内外农业的国家安全挑战”(DARPA, 2016)。如上所述，其关键特征是通过种植昆虫传播转基因病毒:这可以使植物对病原体和害虫迅速做出反应，而且还能在一个生长季节内提高植物的抗旱或抗洪能力。然而，这种技术的自我传播特性也会被滥用为摧毁重要作物的进攻性武器。该联盟的一个小组已经通过这一途径证明了植物的遗传效应(Ellison等人，2020年)。然而，这种方法仍然依赖于植物对Cas9核酸内切酶的表达，因为不可能在病毒中包含Cas9基因。

除了水平基因转移，近年来转基因病毒的应用数量也在增加。除了针对SARS-CoV-2的基于病毒的人类疫苗外，大多数进展涉及牲畜和虫害控制疫苗，可能还涉及野生物种疫苗。重组可传播疫苗，两个病毒基因组的基因工程嵌合体——一种含有致病性病毒基因的无害“载体”病毒已经被开发用于野生动物，现在正考虑用于人类。与减毒活病毒相比，它们的优势是不能恢复到野生型的毒性。然而，控制它们的自主传播到合适的受体以及可能改变其抗原潜能的突变风险仍然是一个挑战(Bull等人，2018)。

“重组可传播疫苗，两个病毒基因组的基因工程嵌合体…已经被开发用于野生动物，现在正考虑用于人类。”

病毒时代的暗示

如果我们把昆虫不育技术(SIT)看作是前生物技术时代(物理和化学塑造了技术的特征)的一种技术，那么“释放携带显性致死病毒的昆虫”(RIDL）已经代表了生物技术时代，并开始释放信息时代的潜力。基因驱动和“水平环境基因改变剂”(HEGAAs)现在进一步利用生物技术和信息技术来提高我们控制和操纵自然的可能性。从SIT到RIDL，再到基因驱动和基于病毒的技术的进化，也意味着应用它需要越来越少的人类行动和劳动力。

与此同时，在自主行动的意义上，越来越多的病毒特征显示出与信息技术的自我复制软件和计算机病毒以及通过社交网络使信息传播“病毒”有相似之处。与软件自主代理的不同之处在于，工程病毒和基因驱动离开了技术基础设施的人工环境，而在自然环境中发挥作用。

病毒时代的标志是手段的自主性增强，以及对基因型而非表现型的关注。事实上，我们刚刚开始意识到基因型所代表的信息的真正相关性和力量;它使非物质化成为信息时代的一个显著特征，并增加了技术的自主性和侵入性。现在，我们可以通过释放能够操纵其基因组的自主因子，直接控制害虫和/或其宿主，而不是生产、运输和喷洒杀虫剂来控制害虫，从而花费巨大的成本。这使我们对自然生活环境产生了更为精确和深远的影响，但与信息技术相比，这些技术也限制了可逆性，在信息技术中，删除或重新格式化仍然是最后的手段。

信息就是力量

信息还有另一个关键优势：它不会消失。它是灵活的，可以很容易和迅速地适应。操纵基因型可以为塑造自然环境提供无限的可能性，同时也赋予人类前所未有的超越自然的力量。无论什么生物——病毒、原核生物、动物或植物——原则上都可以通过访问其软件进行操作，就像访问任何其他数据处理人工制品一样。生物学和生物技术现在允许远程重写决定生命世界形状和功能的代码。这个活生生的世界变成了一个巨大的交互图灵机系统，邀请我们去控制它们。通过这种方式，基因驱动和HEGAA有助于实现合成生物学的一个核心主张:根据我们的特定需求塑造自然的能力。

“无论什么生物——病毒、原核生物、动物或植物——原则上都可以通过访问其软件进行操作，就像访问任何其他数据处理人工制品一样。”

在这一过程中，基因改造将离开实验室，在野外成为自我延续的过程(Simon等人，2018年)。但在野外进行改造需要对目标种群及其与生态系统其他元素的关系有系统的生态理解，才能有效并避免负面影响。此外，遗传信息的特殊性也带来了一些困难:送到野外的遗传信息并不像物质一样被消耗，而是可能由于突变而变得无用。此外，由于目标序列中自然发生的遗传变异，它可能只作用于目标群体的有限部分。额外的问题可能来自于无意的水平传播方向，如以病毒为基础的方法，不打算遗传或通过与近缘非目标物种杂交垂直传播。Steffen等人(2015)在他们备受关注的关于行星边界的出版物中，引入了新的实体作为另一个应定义安全操作空间的控制变量，但他们的重点主要是合成化学物质的污染。在他们的术语“转基因生命形式”中，可以包括转基因生物，这确实需要更多的关注，因为基因人工制品既可移动，又能繁殖。即使由化学物质引起的问题仍在前景中——由于大量的释放，以及它们的持久性和多样性——可以预期，病毒时代的基因人工制品将变得越来越重要。

指挥和控制

自主遗传人工制品允许控制生物和远程驯化野生物种。但随着电力的增加，控制这些技术的努力也必须增加。规模空前、权力空前的系统需要相应的强有力的控制和遏制手段。除非基因人工制品包含一个内置的过期日期，否则如果不利用生物实体的复制和移动潜力，就很难实现控制。主要的控制策略是按到期日进行内在控制和释放二级控制代理。

“前所未有的影响力和权力体系需要相应的强有力的控制和遏制手段。”

为了有效，二级控制制剂必须达到一定数量的个体，以防止一级制剂进一步传播。依靠对基因驱动的自然进化来抵抗在很大程度上是不可预测的，尽管驱动免疫生物体可能在几代之后，用原始的第一驱动取代个体，如果它们提供了适应优势的话。另一种内在限制其传播的方法是设计具有若干相互依赖但在后代中相继丢失的元素的基因驱动，如“黛西驱动”(Noble等人，2019年)。这种所谓的分裂驱动系统将基因驱动所需的转基因分为两部分，其中只有一部分作为基因驱动遗传，而另一部分则相应地丢失。这种分离方法还可以防止以病毒为基础的基因组编辑方法不受控制地传播。然而，问题是分离的部分是否可以在可接受的程度上排除偶然的重组。此外，在转基因病毒和自然发生的病毒之间存在重组事件的可能性。

“关键问题是，我们对自然的理解是否过于简单，以至于无法对生态和社会生态系统进行全面管理。”

在合成生物学中，不同系统或系统组件之间的正交性(在缺乏干扰的意义上)是为了寻求新的创造。目前控制基因驱动的方法也以正交性为目标，但在生物体、种群和物种的更高层次上。为了控制信息，在发布之前必须保证正交性和可逆性。化学物质的持久性和生物积累值得关注，同样的道理也适用于释放到自然界的遗传信息。

为了补充病毒时代日益强大的人工制品，需要创建并不断更新防止误用和故障的防护措施，就像我们为计算机网络创建的那样。然而，任何控制都必然受到我们对自然系统理解的限制。关键问题是，我们对自然的理解是否过于简单，以至于无法对生态和社会生态系统进行全面管理。干预的深度越大，对能够预测和控制我们行为后果的知识的需求就越大，因为我们不像进化那样有尝试和错误的自由。考虑到新的自主技术的自繁殖特性以及有机体和种子的流动性，杀虫剂的测试运行是不可能的。因此，自主遗传因子的释放将在很大程度上成为我们环境中的一项重大实验。

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